A lo largo de la vida de una persona, el crecimiento del cabello pasa por tres etapas: crecimiento (anágeno), degeneración (catágena) y reposo (telógeno). Durante la fase anágena, un folículo piloso empuja continuamente hacia afuera un tallo de cabello en crecimiento. Durante la catágena, el crecimiento del cabello se detiene y la parte inferior del folículo piloso se encoge, pero el cabello (ahora conocido como cabello en forma de club) permanece en su lugar. Durante la telógena, el vello del club permanece inactivo durante algún tiempo y finalmente se cae. Bajo estrés severo, muchos folículos capilares entran en telógeno prematuramente y el cabello se cae rápidamente.
Las células madre del folículo piloso (HFSC, por sus siglas en inglés) se encuentran en una región del folículo piloso llamada protuberancia. Estas células tienen un papel crucial en el control del crecimiento del cabello al interpretar señales tanto internas como externas. Por ejemplo, durante la telógena, las HFSC se mantienen en un estado inactivo y, por lo tanto, no se dividen 3 , 4 . Cuando se inicia el crecimiento del cabello en la siguiente fase anágena, se instruye a las HFSC para que se dividan y produzcan células progenitoras. Estos progenitores luego comienzan un viaje de diferenciación, generando varias capas de folículos pilosos y, en última instancia, el tallo del cabello.
Desde que se identificaron las HFSC en la región de la protuberancia hace más de 30 años 5 – 7 , se ha demostrado que muchas moléculas reguladoras, como los factores de transcripción genética y las proteínas de señalización, controlan la inactividad y activación de las células 3 , 4 . Casi todos estos reguladores son producidos por las HFSC o sus células vecinas, incluidas las células de la papila dérmica, que generalmente funcionan como un ‘nicho’ de apoyo para las HFSC 8 , 9 . Pero no se comprende completamente cómo las condiciones sistémicas, como el estrés crónico, afectan la actividad de las HFSC.
Para responder a esta pregunta, Choi y sus colegas (Choi, S. y col. Naturaleza https://doi.org/10.1038/s41586-021-03417-2 (2021), primero probaron el papel de las glándulas suprarrenales, que producen hormonas del estrés y constituyen un órgano endocrino clave, en la regulación del crecimiento del cabello, extrayéndolos quirúrgicamente de los ratones. Las fases telógenas fueron mucho más cortas en los folículos pilosos de estos animales (que el equipo denominó ratones ADX) que en los ratones de control (menos de 20 días en comparación con 60-100 días), y los folículos participaron en el crecimiento del cabello aproximadamente tres veces más a menudo. Los autores pudieron suprimir este crecimiento frecuente del cabello y restaurar el ciclo normal del cabello alimentando a los ratones ADX con corticosterona (una hormona del estrés producida normalmente por las glándulas suprarrenales de los animales). Curiosamente, cuando aplicaron de manera impredecible varios factores estresantes leves a ratones normales durante nueve semanas, observaron niveles elevados de corticosterona acompañados de una reducción del crecimiento del cabello.
¿Cómo detectan las HFSC la corticosterona? Debido a que la corticosterona envía señales a través de una proteína conocida como receptor de glucocorticoides, la deleción selectiva de este receptor en diferentes tipos de células de la piel debería revelar qué células son necesarias para recibir la señal. Choi y col. encontraron que la deleción selectiva en las papilas dérmicas bloqueaba los efectos inhibidores de la corticosterona sobre el crecimiento del cabello, mientras que la deleción en las propias HFSC no tenía ningún efecto. Esto sugiere que las HFSC no detectan directamente la hormona del estrés y que, en cambio, las papilas dérmicas tienen un papel crucial en la transmisión de señales.
Para comprender cómo las papilas dérmicas transmiten la señal de estrés a las HFSC, los autores perfilaron los ARN mensajeros (que sirven como plantilla para la producción de proteínas) que se expresan en las papilas dérmicas. Esto apuntó a una proteína secretada llamada «6 específica de detención del crecimiento» (GAS6) como un mensajero molecular candidato. De hecho, la administración de GAS6 en la piel utilizando un vector de adenovirus (una herramienta común en la terapia génica) no solo estimuló el crecimiento del cabello en ratones normales, sino que también restauró el crecimiento del cabello durante el estrés crónico o la alimentación con corticosterona.
Luego, Choi y sus colegas encontraron que la proteína AXL, un receptor de GAS6 que se expresa en las HFSC, transmite la señal a las HFSC para estimular la división celular. Estos y otros datos generados por los autores muestran que la señalización de corticosterona, desencadenada por el estrés crónico, conduce a la inhibición de la producción de GAS6 en las papilas dérmicas y que la expresión forzada de GAS6 en la dermis puede evitar el efecto inhibidor del estrés crónico sobre el crecimiento del cabello (Fig .1).
Estos emocionantes hallazgos establecen una base para explorar los tratamientos para la caída del cabello causada por el estrés crónico. Sin embargo, antes de que este conocimiento se pueda aplicar a los seres humanos, se deben examinar cuidadosamente varias cuestiones. Primero, aunque se considera que la corticosterona es el equivalente en roedores del cortisol humano, aún no sabemos si el cortisol emite señales de manera similar en los humanos. La caracterización de la expresión de GAS6 en las papilas dérmicas humanas durante el ciclo de crecimiento del cabello y en condiciones de estrés será uno de los primeros pasos a seguir.
En segundo lugar, la duración de las fases del ciclo del cabello es diferente en ratones y humanos. En ratones adultos, la mayoría de los folículos pilosos se encuentran en la fase telógena en un momento dado, en comparación con solo alrededor del 10% de los folículos pilosos humanos 10 . Este punto es particularmente importante porque, al inhibir la producción de GAS6, Choi et al. mostró que la corticosterona tenía un papel en la prolongación del telógeno. No evaluaron exhaustivamente la fase anágena, que explica el estado de aproximadamente el 90% de los folículos en el cuero cabelludo humano. Será interesante ver si el estrés crónico, y tal vez el cortisol, pueden «empujar» los folículos pilosos anágenos hacia el telógeno en humanos, o si estos factores sirven sólo para prolongar el telógeno, como en los ratones.
En tercer lugar, aunque la caída del cabello en respuesta a un estrés severo suele producirse durante el telógeno, no se comprende bien cómo un telógeno prolongado contribuye a la reducción del anclaje de los folículos pilosos, lo que eventualmente conduce a la caída del cabello. Tanto en ratones como en humanos, la pérdida de folículos pilosos telógenos a través de la depilación generalmente estimula una nueva ronda de crecimiento del cabello. Entonces, tal vez la caída del cabello inducida por el estrés crónico sea promovida por mecanismos que reducen el anclaje de los folículos e inhiben la entrada a la fase anágena.
Aunque se necesitan más estudios, Choi et al. han descubierto maravillosamente un mecanismo celular y molecular que vincula las hormonas del estrés producidas por las glándulas suprarrenales con la activación de las HFSC a través del control de la expresión de GAS6 en las papilas dérmicas. Además, han demostrado que la inyección de GAS6 en la piel puede reiniciar el crecimiento del pelo en ratones incluso cuando los animales experimentan estrés crónico. La vida moderna para los humanos es inevitablemente estresante. Pero quizás, algún día, sea posible combatir el impacto negativo del estrés crónico en nuestro cabello, al menos, agregando algo de GAS6.