Diferencias sexuales en las respuestas inmunitarias
A raíz de la pandemia de COVID-19, se está visualizando que entre los hombres y las mujeres hay diferentes susceptibilidades a la infección y su mortandad. Efectivamente, la evidencia indica cada vez más que el sexo masculino es un factor de riesgo de enfermedad más grave y muerte por COVID-19. El sesgo masculino en la mortalidad por COVID-19 se observa en casi todos los países con datos disponibles desglosados por sexo, y el riesgo de muerte en los hombres es ∼1,7 veces mayor que en las mujeres [(EP Scully y col., Nat. Rev. Immunol. 20, 442 (2020)]. A pesar que el envejecimiento está fuertemente asociado con un mayor riesgo de muerte en ambos sexos, se ha descrito que, en todas las edades por encima de los 30 años, los hombres tienen un riesgo de mortalidad significativamente mayor, lo que convierte a los hombres mayores en el grupo más vulnerable [(EP Scully y col. Nat. Rev. Immunol. 20, 442 (2020)].
Las diferencias de sexo están entrelazadas con diferencias en los roles de género socialmente y con factores de comportamiento, que también influyen en la incidencia y los resultados de COVID-19. Sin embargo, también existen posibles mecanismos biológicos de sesgo sexual masculino que afectan la gravedad de COVID-19, particularmente con respecto a las respuestas inmunes. Esto último es lo que vamos a detallar en este artículo.
Las diferencias sexuales más allá de los órganos sexuales están presentes en todas las especies y se extienden a los sistemas fisiológicos, incluido el sistema inmunológico. La infección por diferentes patógenos da como resultado respuestas inmunes diferenciadas y resultados de la enfermedad por sexo, y aunque el patrón depende de la edad y otros factores del hospedador, el sexo masculino se asocia más a menudo con respuestas inmunitarias más bajas y mayor susceptibilidad y / o vulnerabilidad a infecciones en animales. Este también es generalmente el caso en humanos [(SL Klein. KL Flanagan. Nat. Rev. Immunol. 16, 626 (2016)], los pacientes varones tienen cargas virales más altas para el virus de la hepatitis B (VHB) y el VIH [(SL Klein. KL Flanagan. Nat. Rev. Immunol. 16, 626 (2016)]. Por el contrario, las mujeres generalmente desarrollan una respuesta inmune más robusta a las vacunas, como las vacunas contra la influenza. Sin embargo, el aumento de las respuestas inmunitarias en las mujeres también puede conducir a una inmunopatología perjudicial en las infecciones [(SL Klein. KL Flanagan. Nat. Rev. Immunol. 16, 626 (2016)].
¿Cuál podría ser el mecanismo subyacente potencial de este dimorfismo sexual en la respuesta inmune?
Uno de los culpables son los cromosomas sexuales: una cantidad sustancial de genes importantes relacionados con la inmunidad están codificados en el cromosoma X. Aunque una de las dos copias del cromosoma X en las mujeres suele estar silenciada epigenéticamente [inactivación del cromosoma X (XCI)], algunos genes críticos relacionados con la inmunidad, incluido el receptor tipo Toll 7 [ TLR7, cuya detección del ARN viral provoca una fuerte producción de IFN tipo I en su principal productor, las células dendríticas plasmocitoides (pDC)], puede escapar del XCI en alguna proporción de células. Esto hace que la población sea un «mosaico» para la expresión bialélica, lo que conduce a una mayor expresión general de algunos genes relacionados con la inmunidad en las mujeres (M. Souyris y col. Sci. Immunol. 3, eaap8855 (2018). También se ha informado que las pDC humanas tienen una mayor expresión del factor regulador de interferón 5 (IRF5) en las mujeres. Una mayor expresión de estos genes conduce a respuestas de IFN tipo I más robustas en las mujeres, y este es uno de los posibles mecanismos involucrados en la protección mejorada de las mujeres contra las infecciones virales, incluido COVID-19 [(EP Scully y col. Nat. Rev. Immunol. 20, 442 (2020); SL Klein. KL Flanagan. Nat. Rev. Immunol. 16, 626 (2016)].
El sexo tiene un gran impacto en los transcriptomas de las células inmunes; Las células inmunitarias o incluso el sistema inmunológico se ven afectados de forma diferencial por el envejecimiento, según el sexo. El envejecimiento induce una disminución en la proporción de células T vírgenes que es más prominente en los hombres, y las células B disminuyen después de los 65 años solo en los hombres [(E. J. Márquez et al. Nat. Commun. 11, 751 (2020)]. Los machos tienen cambios abruptos y drásticos en el paisaje epigenético de sus células inmunes entre las edades de 62 y 64, y posteriormente los machos exhiben un fenotipo de inmunosenescencia acelerada que se caracteriza por una mayor expresión de genes proinflamatorios innatos y una menor expresión de genes relacionada con la inmunidad adaptativa, lo que potencialmente podría predisponer los hombres mayores a la hiperinflamación y las respuestas inmunitarias adaptativas deficientes.
Por el contrario, los cambios importantes en el panorama epigenético de las células inmunitarias se producen en las mujeres de 5 a 6 años más tarde que en los hombres, y esta brecha corresponde en gran medida a las diferencias en la duración de la vida entre los sexos [(E. J. Márquez et al. Nat. Commun. 11, 751 (2020)]. Es notable que las hembras generalmente presentan respuestas de citocinas más pronunciadas en infecciones virales, aunque este no es el caso de COVID-19.
Los otros factores biológicos importantes son las hormonas sexuales. En un modelo de ratón de infección por SARS-CoV, se observó una mayor mortalidad en ratones macho y se atribuyó a las funciones protectoras de la hormona sexual femenina estrógeno [(EP Scully y col., Nat. Rev. Immunol. 20, 442 (2020)]. Los estudios que utilizan varios tipos de células y modelos animales han demostrado que la expresión de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), el receptor de entrada de la célula huésped para el SARS-CoV-2, está modulada por el estrógeno [(EP Scully y col., Nat. Rev. Immunol. 20, 442 (2020)]
Las diferencias de sexo en la inmunidad también tienen implicaciones para las respuestas a la vacunación o reinfección del SARS-CoV-2. El análisis del plasma de convalecientes mostró que el sexo masculino, la edad avanzada y la hospitalización por COVID-19 se asociaron con mayores títulos de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 [(SL Klein y col. J. Clin. Invertir. 130, 6141 (2020)]. Esto podría estar relacionado con una mayor gravedad de la enfermedad en este grupo demográfico de pacientes, con una mayor carga viral que impulsa una mayor activación de células B y producción de anticuerpos. Alternativamente, cantidades más altas de anticuerpos antivirales podrían deberse a aumentos compensatorios en la producción de anticuerpos debido a cualidades subóptimas de los anticuerpos generados en machos mayores, que son incapaces de neutralizar el virus de manera efectiva. Los anticuerpos con una capacidad de neutralización subóptima tienen la capacidad de promover la invasión viral en las células huésped como los macrófagos [llamado potenciación dependiente de anticuerpos (ADE)]. Sin embargo, no ha habido evidencia clara de ADE en COVID-19. Con otras infecciones virales, las enfermedades mortales en la infección por el virus del dengue (fiebre hemorrágica del dengue y síndrome de choque por dengue) se han asociado con ADE [(SS Sam y col. PLOS Negl. Trop. Dis. 7, e2194 (2013)]. El mecanismo sigue siendo desconocido, pero puede deberse a una mayor inflamación en las mujeres, lo que conduce a la permeabilidad capilar.