El Vitral de La Ciencia

LA MIGRAÑA. NUEVOS DESCUBRIMIENTOS

La mayoría de la gente describiría un dolor de cabeza como un dolor sordo, una sensación de presión, quizás acompañada de rigidez en el cuello, un inconveniente, pero no algo que requiera asistencia médica. Sin embargo, los más de mil millones de personas que experimentan migrañas y dolores de cabeza en racimo tienen una comprensión muy diferente. Para ellos, un dolor de cabeza es una condición mucho más cruel. Los ataques golpean repetidamente, cada uno de ellos capaz de producir un dolor insondable que dura desde minutos hasta días . Estos trastornos primarios de dolor de cabeza no son una simple molestia, son afecciones debilitantes que la comunidad médica debe hacer más para aliviar.

La migraña es un trastorno neurológico común que afecta aproximadamente al 14% de la población mundial. También es muy debilitante. Los ataques de migraña pueden durar horas o incluso días, provocando un dolor intenso y sensibilidad a la luz, el sonido, el olfato y el tacto. Las personas a menudo deben lidiar con náuseas y vómitos, y alrededor de una cuarta parte también experimenta alteraciones visuales conocidas como aura . En total, la migraña ocupa el segundo lugar después del dolor lumbar en términos de años perdidos por discapacidad, y se estima que los gastos médicos y la pérdida de productividad cuestan alrededor de miles de millones de dólares.

Un ataque de migraña comprende varias fases, de las cuales el dolor de cabeza es solo una: otros síntomas, como la fatiga y la rigidez muscular, pueden preceder al dolor de cabeza por varios días y persistir después de que haya pasado. Algunas personas también experimentan alteraciones neurológicas conocidas como aura. Los mecanismos detrás del dolor y el aura no son seguros, pero abundan las teorías.

Un camino doloroso

La fase de dolor de cabeza puede durar entre 4 y 72 horas. Se caracteriza por dolor pulsante o punzante en uno o ambos lados de la cabeza, náuseas y vómitos y sensibilidad a la luz, el sonido, el olfato y el tacto. La teoría principal de la migraña es que el dolor de cabeza es el resultado de la activación del sistema trigeminovascular, la red de nervios conectados a los vasos sanguíneos de la cabeza.

Sensaciones extrañas

Los síntomas incluyen ver luces o formas, pérdida de la visión y sensaciones de hormigueo en un brazo o una pierna. Se desarrollan durante 15 a 20 minutos y duran menos de una hora.

Se cree ampliamente que las auras son causadas por una onda de despolarización de movimiento lento que atraviesa el cerebro, conocida como depresión de propagación cortical (CSD).

 

Medicamentos

Peter Goadsby se sentó entre el público, intrigado. El estudiante de medicina australiano había venido a Lund, Suecia, para una conferencia en junio de 1985. Estaba estudiando la migraña, y durante esta charla en particular sobre el sistema trigeminovascular, la red de nervios conectados a los vasos sanguíneos de la cabeza, algo hizo clic. Este camino, se dio cuenta, podría ser una forma de entender la migraña.

Se presentó al orador, un médico del hospital universitario local llamado Lars Edvinsson. Durante el café, los dos discutieron los posibles biomarcadores de la migraña en el sistema trigeminovascular, incluida una molécula llamada péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) que se había descubierto unos años antes. El CGRP es un neuropéptido que las neuronas utilizan para comunicarse, y Edvinsson sospechaba que tenía un papel clave en la migraña. La conversación lanzó una asociación que sentó las bases clínicas de una clase de fármaco que, 35 años después, está brindando alivio a las personas con migraña.

Desde 2018, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) ha aprobado seis medicamentos que bloquean el CGRP o su receptor. Los medicamentos son igualmente efectivos que las terapias actuales, pero han tenido un impacto dramático, gracias a su relativa falta de efectos secundarios y al hecho de que funcionan para muchas personas para quienes otros medicamentos fallan.

Desafortunadamente, debido a que la migraña es tan compleja, se ha demostrado que es una condición difícil de tratar. Muchas terapias para la migraña son medicamentos destinados a otras enfermedades. Los antidepresivos, anticonvulsivos, medicamentos para bajar la presión arterial y onabotulinumtoxin A, también conocida como Botox, se usan para prevenir la migraña. En la década de 1990, surgió una clase de medicamentos específicos para la migraña llamados triptanos. Estos tratan los ataques a medida que ocurren mediante la activación de los receptores de serotonina y proporcionan al menos dos horas de alivio del dolor para hasta la mitad de las personas con migraña.

Los medicamentos dirigidos a CGRP son igualmente efectivos. En aquellos que los toman para prevenir la migraña, cesan casi por completo los ataques en aproximadamente el 25% de las personas.

Los medicamentos anteriores conllevan un riesgo de efectos secundarios, e incluso los triptanos específicos de la migraña pueden causar náuseas, aumento de la frecuencia cardíaca y fatiga. Pero los medicamentos dirigidos al CGRP utilizados para tratar ataques agudos hasta ahora parecen causar solo efectos secundarios menores, como estreñimiento, en solo una pequeña fracción de personas.

Sin embargo, existen algunas preocupaciones de que debido a que el CGRP también es un potente dilatador de los vasos sanguíneos, bloquearlo podría aumentar el riesgo a largo plazo de accidente cerebrovascular o ataque cardíaco. «La pregunta más importante es si las personas que han estado tomando medicamentos CGRP durante mucho tiempo tienen efectos secundarios cardiovasculares», dice Susan Brain, farmacóloga del King’s College London. Se han observado indicios de efectos cardiovasculares adversos en ratones, en los que se ha observado que el tratamiento con antagonistas del receptor de CGRP empeora el accidente cerebrovascular 1 , pero los estudios en personas aún no han encontrado ningún problema. Como señala Brain, eso podría deberse a que la mayoría de las personas con migraña son menores de 50 años y, por lo tanto, comienzan el tratamiento con un riesgo relativamente bajo de enfermedad cardiovascular.

En ese momento, se consideraba que la migraña era una enfermedad vascular, relacionada con la regulación del flujo sanguíneo en el cerebro. Debido a que se sabía que el CGRP dilataba los vasos sanguíneos, Edvinsson razonó que la molécula podría estar relacionada con la migraña. Aunque la investigación ahora indica que la migraña es de origen neurológico, el CGRP todavía podría desempeñar un papel clave en la migraña.

Lars Edvinsson (izquierda) y Peter Goadsby (centro) en una reunión de neurología a principios de la década de 1990. Crédito: Cortesía de Lars Edvinsson

Dos años después, Olesen dirigió un estudio de prueba de concepto que muestra que una pequeña molécula que bloquea el receptor de CGRP podría mitigar los síntomas de un ataque de migraña (Olesen, J. et al. N. Engl. J. Med. 350, 1104–1110 (2004). Posteriormente se identificaron otras moléculas similares y más eficaces, conocidas como gepants. Dos de ellos recibieron la aprobación de la FDA en diciembre de 2019 y febrero de 2020 para el tratamiento de la migraña aguda, en forma de píldoras que se toman por vía oral al inicio de un ataque. La FDA también ha aprobado cuatro anticuerpos monoclonales anti-CGRP para la prevención de la migraña: tres en 2018 y uno en febrero de 2020. Estos deben inyectarse mensualmente o trimestralmente.

Todos estos medicamentos están diseñados para evitar que CGRP llegue a su receptor, ya sea bloqueando el receptor o uniéndose al propio CGRP. Pero no se sabe exactamente cómo afecta eso a la migraña.

Aún se desconoce si los fármacos bloquean el CGRP en el sistema nervioso central (SNC; el cerebro y la médula espinal) o en el sistema nervioso periférico: ninguna evidencia apunta de manera concluyente en cualquier sentido. Parece poco probable que el mecanismo fundamental de un trastorno tan complejo como la migraña resida solo en los nervios periféricos.

Quizás la teoría más simple es que el CGRP sensibiliza estos nervios periféricos, que a su vez envían señales al SNC que inducen el dolor y la sensibilidad a los estímulos sensoriales asociados con la migraña. Una posibilidad es que cuando CGRP se une a su receptor, sensibiliza los nervios aumentando su velocidad de disparo. Además, como proponen Russo y otros, CGRP podría desencadenar una respuesta inflamatoria. Por ejemplo, el CGRP podría hacer que las células gliales (células no neuronales del sistema nervioso) y las células inmunes cercanas liberen compuestos inflamatorios, como las citocinas. Estos compuestos podrían alterar el entorno alrededor de las terminaciones nerviosas y hacerlas más sensibles a la información sensorial. El CGRP también podría inducir la liberación de dichos compuestos de las células vasculares en los vasos sanguíneos.

Además, el CGRP podría activar los receptores del dolor al dilatar los vasos sanguíneos. Cuando los vasos se dilatan en el ganglio trigémino, dice Russo, podrían presionar los receptores del dolor en los nervios adyacentes. Estos receptores responden a la presión y liberan señales de dolor, que a su vez desencadenan la liberación de más CGRP en un circuito de retroalimentación.

Incluso el tracto gastrointestinal podría estar involucrado en la forma en que CGRP actúa en la migraña. En algunas personas, ciertos alimentos pueden provocar un ataque de migraña.

A pesar de la persistente incertidumbre sobre exactamente cómo los medicamentos dirigidos al CGRP alivian la migraña, los investigadores y los médicos están explorando si se puede hacer que funcionen de manera más amplia. Por ejemplo, mientras que los anticuerpos CGRP previenen los ataques de migraña y los gepants tratan los ataques agudos, al menos un medicamento puede hacer ambas cosas. En marzo, Biohaven Pharmaceuticals en New Haven, Connecticut, reveló resultados prometedores de un ensayo de fase III para la prevención de la migraña con rimegepant, un gepant que ya fue aprobado para tratar la migraña aguda. A diferencia de los anticuerpos, que deben inyectarse, el rimegepant viene en forma de pastilla y sería más fácil de tomar.

Otro neuropéptido que ya está cautivando a los investigadores es el péptido activador de adenilato ciclasa pituitaria (PACAP). Como el CGRP, es un vasodilatador que se encuentra en el nervio trigémino. Y también como CGRP, los niveles de PACAP aumentan durante los ataques de migraña. Además, las inyecciones de PACAP pueden inducir ataques similares a la migraña en personas que han experimentado migrañas anteriormente y dolores de cabeza leves a moderados en otras. Como resultado, varias compañías farmacéuticas están desarrollando y probando anticuerpos PACAP en ensayos clínicos.

La historia de CGRP ha sido de éxito. Antes, sin nada concreto para cuantificar o definir el trastorno, la migraña se había encontrado con una actitud desdeñosa, según los investigadores de la migraña. “El descubrimiento de que CGRP estaba involucrado en la migraña es muy importante porque fue el primer paso para establecer la bioquímica detrás de la migraña”, dice Russo.

El viaje ha sido especialmente gratificante para Edvinsson y Goadsby, quienes han pasado sus carreras liderando la traducción de la investigación básica en un medicamento que ahora usan para tratar a los pacientes. “Nunca pensé que viviría para ver el día en que escribiría una receta para algo para lo que estuve involucrado con la idea”, dice Goadsby. Los pacientes escriben cartas y envían flores para expresar su gratitud, dice Edvinsson. «Es como si sus vidas hubieran sido grises, y de repente ven el sol».

FUENTE:

Naturaleza 586 , S4-S6 (2020)

Contact Us