La restauración de la función del cerebro humano después de una lesión es un desafío importante para la neurociencia traslacional. Es importante destacar que los resultados de los modelos de accidentes cerebrovasculares en roedores sugieren que pueden existir fenómenos breves y sensibles al tiempo cuando el circuito posterior al accidente cerebrovascular responde especialmente al entrenamiento. El entrenamiento motor de las extremidades anteriores durante estas ventanas de tiempo preferidas se asocia con una recuperación casi total de la función de las extremidades anteriores en comparación con los animales que recibieron el mismo entrenamiento motor fuera de la ventana; estos hallazgos en modelos animales sugieren que existen fenómenos de corta duración después de un accidente cerebrovascular en animales maduros que son similares a los primeros períodos de desarrollo de plasticidad neuronal aumentada (J. Biernaskie, G. Chernenko, D. Corbett, Efficacy of rehabilitative experience declines with time after focal ischemic brain injury. J. Neurosci. 24, 1245–1254 (2004); R. P. Allred, C. H. Cappellini, T. A. Jones, The “good” limb makes the “bad” limb worse: Experience-dependent interhemispheric disruption of functional outcome after cortical infarcts in rats. Behav. Neurosci. 124, 124–132 (2010)]. Días después de una lesión neuronal, las ratas muestran aumentos sensibles al tiempo en la ramificación dendrítica que alcanza un máximo de 2 a 3 semanas después de la lesión [T. A. Jones, T. Schallert, Overgrowth and pruning of dendrites in adult rats recovering from neocortical damage. Brain Res. 581, 156–160 (1992)], seguido de una poda dependiente del comportamiento de los árboles dendríticos recién formados [T. Schallert, T. A. Jones, “Exuberant” neuronal growth after brain damage in adult rats: The essential role of behavioral experience. J. Neural Transplant. Plast. 4, 193–198 (1993); T. A. Jones, T. Schallert, Use-dependent growth of pyramidal neurons after neocortical damage. J. Neurosci. 14, 2140–2152 (1994)]. Adicionalmente, se ha demostrado que el entrenamiento motor intensivo proporcionado a los roedores dentro de esos períodos restaura la función motora completa [J. Biernaskie, G. Chernenko, D. Corbett, Efficacy of rehabilitative experience declines with time after focal ischemic brain injury. J. Neurosci. 24, 1245–1254 (2004); J. Biernaskie, D. Corbett, Enriched rehabilitative training promotes improved forelimb motor function and enhanced dendritic growth after focal ischemic injury. J. Neurosci. 21, 5272–5280 (2001); S. R. Zeiler et al ., Paradoxical motor recovery from a first stroke after induction of a second stroke: Reopening a postischemic sensitive period. Neurorehabil. Neural Repair 30, 794–800 (2016)]. Sin embargo, no ha habido evidencia directa de una capacidad de respuesta limitada en el tiempo similar al entrenamiento motor intensivo en adultos humanos. Recientemente ha sido publicado un estudio [Dromerick, A. et al. fue presentado dicha evidencia: un ensayo controlado aleatorio que respalda la existencia de un período tan sensible para la recuperación motora después de un accidente cerebrovascular en pacientes humanos.
Los autores extendieron estos hallazgos a humanos adultos con accidente cerebrovascular en un ensayo controlado aleatorizado aplicando los elementos esenciales de los paradigmas de entrenamiento motor de roedores a humanos. Los pacientes con accidente cerebrovascular se aleatorizaron de forma adaptativa para comenzar 20 horas adicionales de terapia motora específica de tarea autoseleccionada en ≤30 días (agudo), 2 a 3 meses (subagudo) o ≥6 meses (crónico) después del accidente cerebrovascular, en comparación con los controles que recibieron rehabilitación motora estándar. El deterioro de las extremidades superiores (UE) evaluado por la Prueba de brazo de investigación de acción (ARAT) se midió hasta en cinco puntos de tiempo. La medida de resultado primaria fue la recuperación de ARAT durante 1 año después del accidente cerebrovascular. Al año, encontramos una función motora UE significativamente mayor en el grupo subagudo en comparación con los controles (diferencia ARAT = +6,87 ± 2,63,P = 0,009). El grupo agudo en comparación con los controles mostró una mejoría más pequeña pero significativa (diferencia ARAT = +5,25 ± 2,59 puntos, P = 0,043). El grupo crónico no mostró una mejora significativa en comparación con los controles (ARAT = +2,41 ± 2,25, P = 0,29). Por lo tanto, la intervención motora específica de la tarea fue más efectiva dentro de los primeros 2 a 3 meses después del accidente cerebrovascular. La similitud con los resultados del tratamiento del modelo de roedores sugiere que otros hallazgos de roedores pueden traducirse en la recuperación del cerebro humano. Estos resultados proporcionan evidencia empírica de un período sensible para la recuperación motora en humanos.
La restauración de la función del cerebro humano después de una lesión neuroanatómica como un accidente cerebrovascular es un desafío apremiante no solo por razones científicas sino también por su profunda importancia clínica. Los estadounidenses sufren un accidente cerebrovascular una vez cada 40 s, con ~750 000 nuevos accidentes cerebrovasculares cada año [S. S. Virani et al.Circulation 141, e139–e596 (2020)]. Dos tercios de las personas con accidente cerebrovascular no recuperan la función necesaria de las extremidades superiores (UE) para las actividades habituales a los 6 meses, cuando la recuperación motora suele estabilizarse [G. Kwakkel, B. J. Kollen, J. van der Grond, A. J. Prevo. Stroke 34, 2181–2186 (2003); H. S. Jørgensen, H. Nakayama, H. O. Raaschou, T. S. Olsen. Clin. N. Am. 10, 887–906 (1999)]. Hasta la fecha, la mayoría de los ensayos aleatorios de rehabilitación de accidentes cerebrovasculares han demostrado una eficacia limitada en la recuperación motora [C. J. Winstein et al. JAMA 315, 571–581 (2016); K. Adie et al. Clin. Rehabil. 31, 173–185 (2017)].
El Critical Periods After Stroke Study (CPASS) es un ensayo controlado aleatorizado de fase II diseñado para evaluar si existe un período crítico o sensible después del accidente cerebrovascular durante el cual los pacientes son particularmente sensibles al entrenamiento motor intensivo. Si está presente un período crítico o sensible, la terapia motora intensiva durante este período debería conducir a resultados motores de UE superiores y sostenidos, en comparación con la misma cantidad de terapia motora intensiva proporcionada en otros momentos. En los Estados Unidos, casi todos los pacientes reciben terapias de rehabilitación estándar; estos constituyen una barrera para la manipulación experimental debido a la resistencia de las juntas de revisión institucionales y las actitudes y creencias de los médicos y pacientes. El tratamiento experimental relacionado con el estudio, proporcionado a los participantes más allá de su terapia de rehabilitación estándar, fue diseñado para estandarizar el procedimiento y la intensidad del tratamiento entre los grupos, independientemente de la ubicación del tratamiento (hospital u hogar). Este bolo de entrenamiento motor adicional se denominará en lo sucesivo terapia motora intensiva.
Esta terapia consistió en 20 h de entrenamiento motor de UE basado en un protocolo de modelado estandarizado pero individualizado. Los investigadores presumen que, en comparación con los individuos asignados al azar a la condición de control o a los puntos de tiempo subagudos (2 a 3 meses después del inicio) o crónicos (6 a 9 meses después del inicio), las personas asignadas al azar al punto de tiempo temprano (agudo) mostrarían una mayor mejora motora de UE medida por el Action Research Arm Test (ARAT) [N. Yozbatiran, L. Der-Yeghiaian, S. C. Cramer. Neurorehabil. Neural Repair 22, 78–90 (2008)] evaluado durante 1 año después del accidente cerebrovascular. Sin embargo, calcular este efecto de resultado en humanos es algo más complejo que evaluar un efecto en un solo punto de tiempo en roedores. Si bien el tiempo de entrenamiento intensivo y la medición de los resultados pueden ser precisos cuando se administran en el laboratorio, en humanos la evaluación en el momento del accidente cerebrovascular, la provisión de entrenamiento y la evaluación a los 6 y 12 meses pueden ocurrir solo aproximadamente en los puntos de tiempo deseados, debido a la disponibilidad de los pacientes y sus otras circunstancias de vida.
Las conclusiones del estudio es que la CPASS proporciona pruebas sólidas de un período sensible o crítico en la recuperación del cerebro humano y confirma la relevancia de los modelos de roedores para el estudio de la recuperación del accidente cerebrovascular en humanos. Según los autores del trabajo, los resultados también tienen implicaciones importantes para el rediseño de programas óptimos de rehabilitación de accidentes cerebrovasculares, que creemos que se pueden hacer dentro de las limitaciones de los sistemas de atención clínica existentes. Quedan una serie de preguntas que son cruciales para ser abordadas en estudios posteriores. En primer lugar, se necesita una definición más precisa del momento y la duración del período sensible o crítico. La evidencia tanto en roedores como en humanos sugiere que el entrenamiento intensivo demasiado pronto después de la lesión puede reducir la recuperación [A. W. Dromerick et al. VNeurology 73, 195–201 (2009); J. Bernhardt et al. Lancet 386, 46–55 (2015)] y posiblemente incluso aumentar el tamaño de la lesión [J. L. Humm, D. A. Kozlowski, D. C. James, J. E. Gotts, T. Schallert. Brain Res. 783, 286–292 (1998); D. A. Kozlowski, D. C. James, T. Schallert. J. Neurosci. 16, 4776–4786 (1996); T. Schallert, D. A. Kozlowski, J. L. Humm, R. R. Cocke. Adv. Neurol. 73, 229–238 (1997)] y entrenar demasiado tarde después de la lesión no proporciona ningún beneficio adicional [J. Biernaskie, G. Chernenko, D. Corbett. J. Neurosci. 24, 1245–1254 (2004).C. E. Lang et al. Ann. Neurol. 80, 342–354 (2016)]. En segundo lugar, se necesita más información sobre la interacción entre el momento del tratamiento y la intensidad del tratamiento. El objetivo del estudio CPASS fue obtener una señal de la existencia de un período sensible y no determinar la dosis óptima de entrenamiento motor dentro de estos períodos de tratamiento. Es muy posible que la dosis de tratamiento más efectiva varíe dentro del período sensible y que dosis más altas o más bajas de tratamiento motor intensivo puedan optimizar aún más los resultados de la UE. Ahora que se conoce el período de tiempo óptimo para el tratamiento motor intensivo, se puede realizar un estudio enfocado de la dosis de tratamiento.