¿QUÉ HACER SI TIENES UNA ENFERMEDAD CRÓNICA Y QUEDAS EMBARAZADA, TOMA O NO LOS MEDICAMENTOS?

Existen millones de mujeres con enfermedades crónicas que al quedar embarazada se sumergen en un reino de incógnitas: ¿Cómo haceer para controlar su enfermedad si no conoce si el tratamiento causa o no daño a su bebé? Esto se debe a que para al menos el 90 % de los medicamentos recetados disponibles en todo el mundo, hay poca o ninguna información sobre la seguridad fetal debido a la escasez de datos humanos.

La disparidad se debe en parte a que los investigadores, las compañías farmacéuticas y los reguladores excluyen en gran medida a las personas embarazadas de los ensayos clínicos, y hay pocos incentivos para investigar cómo les va a los bebés después de la exposición a medicamentos aprobados. Cuando se trata de investigación médica, existe «una especie de política de no arrepentimiento hacia las personas embarazadas», dice Ruth Faden, bioética de la Universidad Johns Hopkins, «como en, ‘No hagamos nada, así no nos arrepentiremos de nada». .’”

El problema es que sin datos, los médicos pueden dudar en recomendar medicamentos y las mujeres embarazadas a menudo tienen miedo de tomarlos, a veces con graves consecuencias. Alrededor del 20 % de las mujeres embarazadas tienen una enfermedad crónica, y una futura madre “puede no sobrevivir al cáncer, es posible que no controle bien su diabetes, puede experimentar una depresión posparto más grave” si sus afecciones no reciben el tratamiento adecuado durante el embarazo. dice Faden. El bebé también puede sufrir. Las enfermedades autoinmunes exacerbadas, por ejemplo, pueden desencadenar un parto prematuro. Por otro lado, algunos medicamentos pueden ser dañinos durante el embarazo, aumentando el riesgo de defectos de nacimiento congénitos, retrasos en el desarrollo y otros, o problemas del sistema inmunitario en el bebé.

En los últimos años, sin embargo, ha habido un creciente reconocimiento de que el statu quo es inaceptable y, de alguna manera, tiene que cambiar. Los reguladores están instando a las empresas a obtener más información sobre sus medicamentos durante el embarazo, y numerosos médicos están investigando la seguridad de los medicamentos para sus pacientes embarazadas de todas las formas posibles. Los registros rastrean a los niños expuestos a medicamentos antes del nacimiento, en busca de preocupaciones que puedan surgir más adelante. Los nuevos modelos informáticos simulan el flujo sanguíneo, la biología de la placenta y la circulación fetal para rastrear el paso virtual de compuestos químicos durante el embarazo. Los enfoques más directos (agregar a las personas embarazadas a los ensayos clínicos y monitorear a las que quedan embarazadas mientras están inscritas) han tardado más en despegar.

LA BIOLOGÍA COMPLEJA DEL EMBARAZO puede hacer que el impacto de un medicamento sea difícil de pronosticar. Los cambios fisiológicos incluyen una duplicación del volumen sanguíneo y aumentos en la grasa corporal y el agua. La placenta, a través de la cual la sangre rica en nutrientes llega al feto y los desechos se canalizan, cambia para modular el paso de sustancias a través de ella. Y el momento de la exposición importa. Un compuesto que aumenta el riesgo de malformaciones en las extremidades, por ejemplo, es especialmente peligroso al principio del embarazo, cuando se desarrollan los brazos y las piernas.

Pero las complejidades de la biología no son la única razón de la escasez de datos. Los investigadores, reguladores y proveedores quieren proteger a un feto, a veces a toda costa. Los pacientes también luchan con esa tensión. Si le dices a una mujer «Estás poniendo en riesgo a tu hijo’, por supuesto que van a dejar de tomar su medicación. Y todos les dicen eso, desde su suegra hasta su cuidador de uñas”.  Se ha demostrado que la inflamación de la enfermedad puede ser especialmente peligrosa durante el embarazo, y las pacientes embarazadas con enfermedad de Crohn generalmente corren un mayor riesgo cuando suspenden la terapia en lugar de continuar con ella.

 

El fármaco desarrollado por una empresa de Alemania Occidental en la década de 1950. La talidomida se hizo popular en todo el mundo para muchas afecciones, incluidas las náuseas durante el embarazo, y pronto surgieron informes de bebés con miembros faltantes o malformados nacidos de madres que la habían tomado durante el embarazo. Miles ( 15 mil) de bebés se vieron afectados, muchos de los cuales murieron al nacer o poco después. En 1961, la talidomida se retiró del mercado. Pero su mancha perduró y detuvo, en el mejor de los casos, la investigación sobre medicamentos durante el embarazo.

Los obstáculos regulatorios también se interponen en el camino. La opción predeterminada ha sido mantener a las personas embarazadas fuera de muchos ensayos clínicos para su propia protección, a menos que los patrocinadores puedan justificar su inclusión. Los ensayos de medicamentos que incluyen pacientes embarazadas tienden a centrarse en problemas específicos del embarazo, como la prevención de la transmisión del VIH al feto. Cuando una persona embarazada se inscribe en un estudio del que solo se beneficiará el feto, las reglamentaciones estadounidenses exigen obtener el consentimiento informado de ambos padres. “Hay un enfoque paternalista”, dice Maged Costantine, especialista en medicina materno-fetal de la Universidad Estatal de Ohio, Columbus. “La vieja actitud ha sido proteger a las madres de la investigación”.

Cynthia Gyamfi-Bannerman, especialista en medicina materno-fetal de la Universidad de California, San Diego (UCSD), ha visto el daño causado por la falta de información. Uno de los capítulos más desafiantes de su carrera llegó el año pasado, en un momento de triunfo médico: las vacunas para el COVID-19 fueron notablemente efectivas, pero siguiendo la práctica estándar, las compañías farmacéuticas habían excluido a las personas embarazadas de los ensayos clínicos . Y las participantes que quedaron embarazadas después de una primera dosis de vacuna no recibieron una segunda. Aunque las empresas se comprometieron a realizar un seguimiento de los resultados de varias docenas de participantes que quedaron embarazadas, esa información no estaría disponible durante meses.

Como resultado, dice Gyamfi-Bannerman, ella y otros médicos que formaban parte de un grupo de trabajo nacional que elaboraba recomendaciones para las personas embarazadas lucharon sin datos científicos que los guiaran. En medio de la incertidumbre, ella y sus colegas se vieron asediados por pacientes que temían que las vacunas pudieran dañar a su feto . Había pruebas limitadas para tranquilizarlos.

El resultado de esos temores: solo alrededor del 40% de las mujeres embarazadas en los Estados Unidos estaban completamente vacunadas a principios de enero, a pesar de su mayor riesgo de COVID-19. Varios estudios que rastrearon las vacunas durante el embarazo finalmente demostraron que eran seguras , y 8 meses después de la autorización, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades recomendaron formalmente que las mujeres embarazadas se vacunaran . Para entonces, decenas de embarazadas no vacunadas habían muerto. (Los CDC, al igual que muchos investigadores, ahora favorecen el lenguaje neutral en cuanto al género para las mujeres embarazadas).

La falta de datos sobre las drogas en el embarazo también plantea el riesgo opuesto: que las personas embarazadas tomen una droga que resulte dañina. La neozelandesa Denise Astill tiene epilepsia, y sus hijas gemelas, Natasha y Jazmyn, sufrieron graves daños en el desarrollo neurológico debido al valproato de sodio, un medicamento que Astill tomó durante el embarazo sin tener idea de los posibles efectos de por vida en sus hijos. Los gemelos, que ahora tienen 20 años, tienen rasgos autistas y sufren malformaciones congénitas y dificultad para caminar y motricidad fina, además de otros problemas médicos. Pasaron décadas antes de que muchos países instaran a no recetar el medicamento durante el embarazo. Y aún así, dice Astill, poco ha cambiado. En Nueva Zelanda, «no tenemos ninguna vigilancia posterior a la comercialización en torno al embarazo». Ella fundó un grupo de defensaen 2015 para cabildear por más investigación sobre los efectos de las drogas y apoyo para familias como la de ella.

“Sinceramente, no entiendo”, dice Rebecca Bromley, neuropsicóloga pediátrica de la Universidad de Manchester que ha evaluado y atendido a niños afectados como Natasha y Jazmyn. “Tan pronto como se aprueba un medicamento, alguien [debería ser] designado para seguir inmediatamente los primeros nacimientos”. Esto debería incluir el lanzamiento de múltiples estudios independientes, dice, para proporcionar información completa.

A LO LARGO DE LOS AÑOS , algunos investigadores han tratado de llenar los vacíos de datos, pieza por pieza. En UCSD, la epidemióloga perinatal Christina Chambers no estaba satisfecha con la evidencia habitual sobre las drogas en el embarazo, que generalmente proviene de la investigación con animales. Las empresas suelen administrar a las hembras preñadas dosis mucho más altas que las prescritas a las personas, en busca de efectos sobre el crecimiento y la supervivencia del feto, y malformaciones importantes en la descendencia. El resultado, dice Chambers, es mejor que nada, pero tales hallazgos a menudo no se traducen claramente a las personas.

Entonces, a fines de la década de 1990, ella y sus colegas lanzaron un registro nacional que inscribió a miles de personas embarazadas que usan varios medicamentos (o, a veces, ningún medicamento) para tratar el asma, la presión arterial alta, la depresión y muchas otras afecciones. Los participantes aceptan ser llamados regularmente y divulgar sus registros médicos y los de sus hijos, lo que permite a los investigadores buscar diferencias entre quienes toman y no toman un determinado medicamento. Entre otros hallazgos, el registro MotherToBaby informó que las vacunas contra la influenza y el adalimumab, un medicamento que se usa para tratar la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn, no están asociados con malos resultados en el embarazo.

Los registros, dice Chambers, brindan una advertencia temprana de que las drogas pueden causar problemas, o la seguridad de que sus riesgos parecen bajos. Pero los registros también pueden verse afectados por la lenta inscripción de pacientes en una mezcolanza de terapias y financiación limitada. “Se necesitan 20 años para recopilar datos vagamente útiles” de los registros, dice Clowse, quien, a pesar de sus dudas, dirige uno para enfermedades reumáticas en el embarazo que incluye a unas 800 personas. Ella ve una necesidad urgente de brindar una mejor orientación, especialmente para las pacientes más enfermas que atraviesan el embarazo, que en su práctica incluye a aquellas con lupus que tienen un alto riesgo de parto prematuro.

Una fue Beugre, cuya salud se hundió cuando tenía 17 semanas de embarazo. Un inmunosupresor llamado azatioprina, que se usa durante el embarazo, corría el riesgo de dañar su hígado, por lo que Clowse redujo la dosis. Poco después, en la fiesta de cumpleaños de octubre de su hermana, la piel de Beugre comenzó a picar nuevamente. En cuestión de días sus ojos estaban hinchados cada mañana cuando se despertaba, y un día no podía abrir su ojo derecho en absoluto.

Beugre corrió al hospital, donde recibió altas dosis de esteroides. Y luego vino la pregunta difícil: ¿Qué sigue? Le dijeron que la inflamación de la enfermedad podría extenderse a la placenta y matar al feto. Clowse depositó sus esperanzas en otro tratamiento para el lupus: el rituximab, un anticuerpo monoclonal aprobado por primera vez en 1997 que reduce el sistema inmunitario. Pero Clowse también estaba nerviosa porque el rituximab puede interferir con el desarrollo de una clase importante de células inmunitarias, llamadas células B, en la segunda mitad del embarazo. Beugre estaba tambaleándose en esa línea.

“Tuvimos que tomar una decisión bastante apresurada”, dice Clowse. “Cada semana de retraso pondría al bebé en riesgo”. Beugre recibió dos infusiones, que ayudaron, y Clowse esperaba fervientemente que ayudaran a su paciente durante el resto de su embarazo. Después de dar a luz a su bebé, Beugre podría recibir otro ciclo de rituximab, o medicamentos más nuevos, cuyos efectos en el feto se desconocen.

Para Clowse, caminar por la cuerda floja, como lo había hecho muchas veces antes, fue inmensamente frustrante. Su registro no puede ofrecer datos rápidos sobre nuevos medicamentos. “Necesitamos algunos ensayos de medicamentos centrados en el embarazo para responder preguntas importantes sobre nuevas terapias”, dice ella.

SIN EMBARGO, COMO HA APRENDIDO COSTANTINE de primera mano, la realización de ensayos tradicionales en pacientes embarazadas está plagada de obstáculos . Se centra en la preeclampsia, una afección del embarazo que pone en peligro la vida y se caracteriza por un aumento de la presión arterial que solo se cura con el parto, a menudo demasiado pronto. Desesperado por encontrar un mejor tratamiento, Costantine comenzó hace más de una década a estudiar un medicamento para el colesterol llamado pravastatina., aprobado por primera vez en los Estados Unidos en 1991. Parecía prometedor: los experimentos en ratas realizados por varios grupos mostraron que la pravastatina redujo el riesgo de preeclampsia sin inconvenientes aparentes. A partir de 2012, la FDA permitió los estudios piloto y, con el tiempo, Costantine inscribió a 40 pacientes embarazadas que habían tenido preeclampsia grave en un embarazo anterior, lo que las dejó en alto riesgo de repetición. Nueve de 20 en el grupo de placebo desarrollaron la condición, en comparación con dos de 20 en el grupo de tratamiento. Pero los números eran demasiado pequeños para declarar que la droga era efectiva.

En 2018, Costantine recibió fondos de los Institutos Nacionales de Salud para un ensayo definitivo de más de 1500 pacientes, pero la FDA le dijo que no podía incluir más de 50. La preocupación de la agencia, dice Costantine, se originó en datos de décadas de ratas que sugerían que en dosis de seis a 10 veces más altas que las que está estudiando, la droga puede afectar parte del cerebro en desarrollo. Los funcionarios de la FDA le pidieron a Costantine que repita los estudios con ratas, lo que, según él, costaría más de $ 1.5 millones y agregaría poco valor dado que se puede aprender mucho de los bebés nacidos en sus estudios.

Esos niños tienen ahora de 2 a 7 años y, según todas las apariencias, están sanos ; Costantine presentó una actualización de 30 de ellos en una reunión en febrero, cubriendo habilidades verbales, espaciales, motoras y otras. De hecho, dice, los niños nacidos de pacientes que recibieron pravastatina han tenido resultados ligeramente mejores, lo que especula que se debe en parte a que tenían menos probabilidades de nacer prematuramente. Costantine se siente atrapado en una trampa 22 que, dice, encapsula gran parte del campo. “La mejor manera de tratar a las madres es tener buenas pruebas”, argumenta. “La única forma de obtener esta evidencia es investigar

Yao, de la FDA, se negó a hablar sobre el caso de la pravastatina, pero reconoció el acto de malabarismo de la agencia. “Simplemente no queremos hacer algo incorrecto”, dice, y agrega que los datos preclínicos sólidos son cruciales antes de probar una terapia en mujeres embarazadas. Al mismo tiempo, «entiendo completamente la otra cara: ser demasiado conservador también puede doler».

Llevar la pravastatina, un fármaco aprobado hace mucho tiempo, a los ensayos de embarazo ha sido bastante difícil. Con las terapias experimentales, los obstáculos son aún mayores. Puede haber «un gran problema de responsabilidad» si una voluntaria del estudio embarazada tiene un bebé con un defecto de nacimiento, por ejemplo, dice Marie Teil, investigadora clínica con experiencia en ética de la investigación. Fue contratada por UCB Biopharma, una empresa farmacéutica de Bélgica, para ayudarla a aprender a estudiar sus productos en personas embarazadas y lactantes. Y también hay preocupaciones éticas. Teil cuestiona si los tratamientos experimentales, cuya eficacia por definición no está probada, deberían ofrecerse durante el embarazo dados los riesgos desconocidos para el feto.

Pero, dice Teil, hay otras vías disponibles para el aprendizaje. Después de unirse a la compañía en 2013, se centró en una terapia UCB llamada certolizumab pegol (Cimzia), aprobada por primera vez en 2008 para la artritis reumatoide y otras afecciones inmunológicas. Los hallazgos de laboratorio sugirieron que podría no atravesar la placenta. Para probar eso en pacientes y evaluar si la terapia podría pasar a la leche materna, la compañía lanzó dos estudios en humanos de pacientes embarazadas y lactantes, inscribiendo solo a aquellas que ya estaban tomando certolizumab. Los investigadores analizaron la sangre de los participantes durante el embarazo, la sangre del cordón umbilical al nacer, la leche materna y la sangre del bebé, por punción en el talón, a las 4 y 8 semanas de edad.

Los estudios, que incluyeron a unos 16 voluntarios cada uno, duraron más de 2 años. En última instancia, los investigadores encontraron que el fármaco «no a mínimo» llegó a la leche materna o atravesó la placenta. Europa y Estados Unidos agregaron esta nueva evidencia a la etiqueta del medicamento. Ahora, en lo más alto de la lista de cosas por hacer de Teil está el seguimiento de las que quedan embarazadas durante cualquier prueba de un fármaco UCB, aunque dice que no espera que la compañía continúe con medicamentos experimentales. Esos pacientes, que pueden haber estado expuestos a una nueva terapia al principio del embarazo, podrían ofrecer pistas valiosas sobre la seguridad de los medicamentos para las mujeres embarazadas y sus hijos.

 

 

 

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