El Vitral de La Ciencia

AVANCES DEL ESTUDIO DEL CARTILAGO: ESPERANZAS PARA EL PACIENTE CON ARTROSIS (I)

El cartílago articular puede resultar dañado por un traumatismo o degradado por diferentes formas de artritis. Una vez dañado, el cartílago es difícil de reparar y actualmente es imposible de regenerar por completo. Los avances que incluyen el descubrimiento de nuevos tipos de células madre esqueléticas y la introducción de enfoques de terapia génica para reparar el cartílago dañado están colocando la reparación y regeneración del cartílago en el centro de atención.

En esta revisión, dividida en dos partes, queremos exponer los últimos avances en la investigación básica del cartílago, así como información sobre la reparación del cartílago y las posibles estrategias de regeneración.

El sistema musculoesquelético proporciona forma y estabilidad, al cuerpo y permite el movimiento. Como un componente avascular y aneural de este sistema, el cartílago articular, tiene una función casi exclusivamente biomecánica. La palabra «biomecánica» proviene del griego antiguo términos para «vida» y «mecánica» y se refiere al estudio de los principios mecánicos de los organismos vivos; en otra, es decir, cómo los tejidos vivos se enfrentan a las demandas mecánicas.

Muchos intentos de regenerar cartílago han producido tejido de tipo hialino in vitro; en estas técnicas, unas variedades de células pudieron producir cantidades copiosas de proteoglicanos y colágeno tipo II [(Armiento, A. R. et al. Acta Biomater. 65, 1–20 (2018)]. Sin embargo, cuando se ha probado in vivo en modelos animales grandes, ninguno de estos las técnicas podían restaurar la arquitectura en red del colágeno, y en su lugar, se formó tejido de reparación fibrocartilaginosa [(Vindas, R. A. et al. Osteoarthritis Cartilage 25, 413–420 (2017)], lo que explica su falla funcional. A principios de la década de 1990, importantes trabajos sobre el metabolismo del colágeno [(Maroudas, A., et al. Connect. Tissue Res. 28, 161–169 (1992)], demostró que el colágeno tipo II procedente de los individuos maduros tenían tiempos de rotación extremadamente largos, en el orden de cientos de años. Otro estudio elegante (Heinemeier, K. M. et al.  Sci. Transl. Med. 8, 346ra390 (2016) produjo pruebas irrefutables de que el recambio metabólico de la red de colágeno en el cartílago es de hecho nulo en los individuos maduros, independientemente de si una persona se ve afectada o no por enfermedad articular, como la osteoartritis.

Esta incapacidad inherente de la red de tipo II fibrillas de colágeno para reparar o reformar dentro de cualquier período de tiempo es biológicamente relevante y, por lo tanto, la incapacidad de restaurar la arquitectura del cartílago articular, debe tenerse en cuenta. Esta incapacidad significa que la capacidad probada de células para producir y secretar los componentes correctos de la matriz no es suficiente para la funcionalidad a largo plazo, ya que las estructuras arquitectónicas biomecánicamente indispensables no son formadas. De ahí el paradigma imperante de la medicina regenerativa, cuyo objetivo es utilizar los propios recursos para regenerar, en lugar de reemplazar o para reparar tejido ([Mao, A. S. & Mooney, D. J. Proc. Natl Acad. Sci. USA 112, 14452–14459 (2015)], no se aplica al cartílago articular en individuos maduros.

Aceptar esta idea significa aceptar que no podemos restaurar las propiedades biomecánicas del cartílago a través de enfoques de medicina regenerativa tradicional y explica por qué hasta ahora no hemos podido reproducir el tejido nativo sano in vivo, ya sea anatómicamente o funcionalmente. Esta situación, que todavía se ignora en gran medida en el campo, implica que el enfoque de la ingeniería de tejidos clásica que se ha buscado para el cartílago para los últimos 25 años nunca podrán proporcionar una solución funcional y debe abandonarse. Un radical cambio de enfoque para la regeneración del cartílago articular es, por lo tanto, necesario si queremos mejorar el pronóstico sombrío.

Clínicamente la introducción de implantes metálicos en medio del siglo pasado ha tenido un efecto enorme en la calidad de vida de muchas personas con enfermedades articulares, ya que estos dispositivos generalmente pueden restaurar la función biomecánica para la articulación por hasta 20 años. Sin embargo, tal tratamiento no resulta en la restauración del cartílago articular. En las últimas décadas, se han realizado grandes esfuerzos para lograr una reparación funcional o incluso completa regeneración del cartílago articular. Sin embargo, estos intentos han fracasado constantemente, a pesar de que muchos inicialmente resultan en la formación gradual de un tejido similar al cartílago. La razón de la falta de progreso en la regeneración del cartílago podría atribuirse, al menos en parte, a un enfoque en los aspectos de la biología celular, en lugar de sobre los aspectos mecánicos del problema. Además, una falta de conocimiento sobre la biología básica, formación y mantenimiento de las características biomecánicamente decisivas de cartílago articular – los componentes y la arquitectura de su matriz extracelular – es un tema importante.

Conocemos muchos métodos para la reparación del cartílago que dan buenos, o incluso excelentes, resultados clínicos. Por ejemplo, el trasplante de aloinjerto ha producido resultados prometedores porque la estructura de colágeno requerida es mantenida en el material trasplantado, al igual que los implantes bioartificiales que proporcionan esta estructura; sin embargo, la integración de injertos e implantes en el entorno el tejido sigue siendo un desafío [(Armiento, A. R. et al. Acta Biomater. 65, 1–20 (2018)]. Desde un punto de vista de ingeniería, son las técnicas cada vez más sofisticadas que están disponibles para los investigadores (como la bioimpresión) que han contribuido al progreso en muchos aspectos de la regeneración del cartílago [(Armiento, A. R. et al.  Acta Biomater. 65, 1–20 (2018)]. Sin embargo, hasta la fecha, ninguna de estas técnicas aborda el aspecto importante de la reconstrucción de la arquitectura del colágeno, que podría deberse a una capacidad insuficiente para replicar la orientación y la fibra diámetro del colágeno nativo. La interacción de la biología y mecánica para determinar la función de articular el cartílago conduce conceptualmente a dos vías distintas que podrían ser exploradas. Presumimos que explorar estas vías, ya sea por separado o en un enfoque combinado, podría romper el actual punto muerto.

El elemento estructural definitivo e inmutable de por vida del cartílago en la fase juvenil de la vida que, a diferencia de casi cualquier otro tejido, que no se renueve a intervalos regulares, podría llevar al concepto de fabricar construcciones que también contengan una parte inmutable. En esos constructos, estructuradores a largo plazo (no degradables), los materiales podrían combinarse con componentes regenerativos, como hidrogeles biodegradables cargados de células o instructivos para las células, formando así un entorno favorable para la formación de tejido cartilaginoso articular. El elemento estructural de larga duración proporcionaría suficiente resistencia biomecánica para garantizar la funcionalidad desde el inicio de la implantación, lo que permite formación óptima del nuevo tejido que, como en los nativos cartílagos, lubricaría la articulación y protegería la estructura elemental contra el desgaste.

Un segundo enfoque se basa en la observación de que las estructuras de colágeno naturales en forma de arcada que proporcionan la resiliencia mecánica del cartílago durante las últimas fases de la vida fetal y juvenil. Restauración parcial del microambiente prevaleciente en estas etapas de la vida (que incluye el apropiado perfil de factor de crecimiento y citoquinas y carga mecánica dirigida) se puede lograr mediante el uso de rejuvenecido o células madre pluripotentes inducidas, que tienen el potencial de imitar este medio juvenil. Este proceso podría estar apoyados y acompañados de biomateriales que imitar transitoriamente las características estructurales del cartílago.

Tomados en conjunto, un cambio de enfoque se necesita con urgencia con respecto al desarrollo de enfoques de medicina regenerativa para el cartílago. Desentrañar los mecanismos por los que se forma inicialmente la estructura de colágeno del cartílago serán, sin duda, un factor decisivo. para el avance en los intentos de restaurarlo en etapas posteriores, y puede tener implicaciones más allá del cartílago articular (por ejemplo, para la regeneración de discos intervertebrales y el menisco). La hipótesis de que la evolución de los enfoques de fabricación e impresión que permiten a los investigadores obtener la arquitectura de cartílago de imitación funcional facilitará avances en nuestro esfuerzo por lograr una verdadera regeneración de cartílago articular.

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