El Vitral de La Ciencia

AVANCES DEL ESTUDIO DEL CARTILAGO: ESPERANZAS PARA EL PACIENTE CON ARTROSIS (II)

Una célula madre recién descubierta que mantiene el crecimiento de los huesos.

El alargamiento óseo requiere el mantenimiento de una placa de crecimiento de cartílago. Actualmente, dos estudios han identificado células madre específicas de esta estructura que dan lugar tanto a las células del cartílago como a las células madre de la médula ósea.

El crecimiento de los huesos largos en los mamíferos jóvenes (incluidos los niños) es impulsado por la placa de crecimiento, una zona de cartílago que separa cada extremo del hueso del eje principal. La placa de crecimiento contiene tres tipos distintos de células cartilaginosas (condrocitos). Los condrocitos redondos en la zona de reposo de la placa de crecimiento se diferencian en condrocitos planos y proliferantes que forman columnas a lo largo del eje longitudinal del hueso. Estas células luego se convierten en condrocitos hipertróficos que dejan de proliferar y son reemplazados por hueso y médula ósea. En consecuencia, los condrocitos de la placa de crecimiento deben reponerse continuamente y las células madre que alimentan este proceso se han buscado durante mucho tiempo.

 

Recientemente surgieron dos trabajos que precisamente estudiaron sobre el tema y han identificado un tipo de célula madre esquelética en la zona de reposo de los huesos de ratón que da lugar a todos los tipos de condrocitos de la placa de crecimiento, así como a algunas de las células madre de larga vida del estroma de la médula ósea (no de linaje sanguíneo células) [( Newton, PT y col. Nature 567 , 234–238 (2019); Mizuhashi, K. et al. Nature 563 , 254-258 (2018)].

Ambos grupos rastrearon a los descendientes de condrocitos individuales modificando genéticamente las células para expresar varias proteínas fluorescentes. Los autores identificaron células de división lenta en la zona de reposo que dan lugar a columnas monoclonales (originadas en una sola célula) de condrocitos proliferantes e hipertróficos que abarcan toda la placa de crecimiento (Fig. 1).

Figura 1 | Cuánto crecen los huesos. La placa de crecimiento posnatal de un hueso, que está hecha de cartílago, se encuentra entre el extremo del hueso y su eje (el cartílago se muestra en azul, el tejido osificado en marrón). La placa de crecimiento se puede dividir en una zona de reposo que contiene células de cartílago redondas (condrocitos); una zona que está formada por columnas de condrocitos planos y proliferantes; y una zona que comprende condrocitos grandes (hipertróficos) que no proliferan. Newton y col. 1muestran que la zona de reposo contiene células madre (rojas) que forman columnas monoclonales (que se originan a partir de una sola célula) de condrocitos planos e hipertróficos, algunos de los cuales se convierten en células formadoras de hueso (osteoblastos) o células madre del estroma de la médula ósea (que no son del linaje de células sanguíneas). Una célula madre de la zona de reposo y los descendientes de esa única célula tienen un contorno punteado. El objetivo de mamíferos de la vía de señalización del complejo de rapamicina 1 (mTORC1) mantiene el potencial de autorrenovación de las células madre de la zona de reposo. La proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP), producida en la zona de reposo, y la proteína Indian hedgehog (Ihh), producida por condrocitos hipertróficos diferenciados en etapas tempranas (células cruzadas), interactúan para regular la proliferación y diferenciación de condrocitos de la placa de crecimiento , incluidas las células madre de la zona de reposo.

Las células recién identificadas expresaron marcadores de células madre y tenían el potencial de diferenciarse en múltiples tipos de células. Además, cuando se etiquetaron en ratones jóvenes, las células continuaron generando columnas de condrocitos hasta la edad adulta. Newton y col. También investigó cómo se dividen las células., y descubrió que se mantienen como células inactivas, pero ocasionalmente experimentan una división celular asimétrica que produce una célula que se renueva a sí misma y otra que es propensa a la diferenciación. Juntas, estas observaciones demuestran el carácter de células madre de las células recién identificadas y apoyan la hipótesis de que las divisiones asimétricas de células madre raras rellenan el conjunto de condrocitos de la placa de crecimiento, que se expande aún más por la proliferación transitoria de las células madre hija células (condrocitos planos).

¿Qué tan diversas son las células madre identificadas en los dos estudios? 

Newton y col. condrocitos marcados que expresan colágeno tipo II. Es probable que tales células incluyan la población de células que expresan la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) que fueron rastreadas por Mizuhashi y sus colegas. En particular, aunque las células madre de la zona de reposo pertenecen claramente al linaje de condrocitos, Mizuhashi y sus colegas encontraron que expresan un conjunto comparable de marcadores de células madre y se someten a un proceso de maduración similar al de las células madre de la médula ósea. Sin embargo, los mecanismos que regulan la secuencia de diferenciación de ambos tipos de células madre están aún por descifrar.

¿De dónde provienen las células madre de la zona de reposo? 

El crecimiento óseo embrionario, como el crecimiento óseo posnatal, es impulsado por la proliferación de condrocitos, seguida de la diferenciación hipertrófica y el reemplazo de condrocitos por hueso. El proceso da como resultado un eje óseo osificado que está flanqueado por cartílago en ambos extremos. Newton y col. descubrieron condrocitos embrionarios etiquetados que,  algunos se convierten en células madre de la zona de reposo. Estos experimentos también revelaron que, antes del nacimiento, las columnas individuales de condrocitos proliferantes e hipertróficos tienen un origen multiclonal, en lugar de derivarse de una sola célula madre autorrenovable. Esta observación implica que el crecimiento óseo embrionario y posnatal se organiza de formas sorprendentemente diferentes.

¿Cómo adquieren un carácter de célula madre las células derivadas de condrocitos embrionarios? Ambos estudios muestran que la manifestación del potencial de autorrenovación está relacionada con la generación de centros de osificación secundarios (áreas donde se forma tejido óseo) en los extremos de los huesos poco después del nacimiento.

El modelo de cómo el cartílago es reemplazado por hueso ha cambiado sustancialmente en los últimos años. Anteriormente, se pensaba que los condrocitos hipertróficos morían y luego eran reemplazados por células formadoras de hueso llamadas osteoblastos. Sin embargo, estudios de mapeo del destino más recientes han demostrado que una fracción de condrocitos hipertróficos se diferencian en osteoblastos formadores de hueso o células madre de larga vida y células progenitoras del estroma de la médula ósea 5 – 7 . Mizuhashi y col. ahora demuestran que las células que son descendientes de las células madre de la zona de reposo contribuyen al estroma de la médula ósea. Por lo tanto, estas células madre parecen seguir un camino de diferenciación inusual, transformándose de células madre del linaje de condrocitos en condrocitos diferenciados y luego en células madre multilinaje del estroma de la médula ósea.

Las investigaciones futuras deberían aclarar cuántas de las células madre de la médula ósea postnatales descienden de las células madre de la zona de reposo y si estas células postnatales difieren funcionalmente de otras células de la médula ósea. Dado que las células madre esqueléticas derivadas de la médula ósea son necesarias para el recambio óseo y la reparación de fracturas a lo largo de la vida de una persona, descifrar las características específicas de la población derivada de condrocitos será de gran relevancia clínica.

 

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