La obesidad se presenta como una lucha privada y una crisis de salud pública. En Estados Unidos, alrededor del 70% de los adultos se ven afectados por el exceso de peso, y en Europa esa cifra es más de la mitad. El estigma contra la grasa puede ser aplastante; sus riesgos, potencialmente mortales. Definida como un índice de masa corporal de al menos 30, se cree que la obesidad potencia la diabetes tipo 2, las enfermedades cardíacas, la artritis, la enfermedad del hígado graso y ciertos tipos de cáncer.
Sin embargo, los tratamientos farmacológicos para la obesidad tienen un pasado lamentable, a menudo entrelazado con la presión social para perder peso y la creencia generalizada de que el exceso de peso refleja una fuerza de voluntad débil. Desde las “píldoras dietéticas arcoíris” repletas de anfetaminas y diuréticos que se comercializaron entre las mujeres a partir de los años 1940, hasta el auge y la caída del fen-phen en los años 1990, que desencadenó enfermedades cardíacas y pulmonares catastróficas, la historia está plagada de fracasos a la hora de encontrar medicamentos seguros y exitosos. medicamentos para bajar de peso.
Pero ahora, una nueva clase de terapias está rompiendo moldes y hay una oleada de esperanza de que puedan reducir las tasas de obesidad y enfermedades crónicas interrelacionadas. Los medicamentos imitan una hormona intestinal llamada péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y están remodelando la medicina, la cultura popular e incluso los mercados bursátiles mundiales de maneras tanto electrizantes como desconcertantes. Desarrollados originalmente para la diabetes, estos agonistas del receptor GLP-1 inducen una pérdida de peso significativa, con efectos secundarios en su mayoría manejables. Este año, los ensayos clínicos encontraron que también reducen los síntomas de insuficiencia cardíaca y el riesgo de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares (Lincoff, M., y col. N Engl J Med 2023; 389:2221-2232 DOI: 10.1056/NEJMoa2307563), la evidencia más convincente hasta el momento de que los medicamentos tienen importantes beneficios más allá de la pérdida de peso en sí. Por estas razones, Science ha nombrado a los fármacos GLP-1 el Avance del Año.
Al honrar estas terapias, también reconocemos las incertidumbres, e incluso las ansiedades, que trae consigo este cambio radical. También reconocemos que la obesidad conlleva complejidades médicas y sociales, y que muchos de los que otros consideran que tienen sobrepeso están sanos y tienen poco deseo o necesidad apremiante de perder peso.
La historia del GLP-1 ha tardado décadas en desarrollarse y, al principio, luchar contra la grasa no tenía nada que ver con ello. A principios de los años 1980, los investigadores descubrieron el GLP-1 mientras investigaban la diabetes y la regulación del azúcar en sangre. Siguieron años de trabajo minucioso y a veces desalentador, pero gradualmente los descubrimientos se fueron acumulando, revelando una hormona con una influencia expansiva en el cuerpo y el cerebro. Los científicos descubrieron que el GLP-1 reducía el azúcar en sangre en las personas y las compañías farmacéuticas comenzaron a explorarlo como tratamiento para la diabetes [Nathan, D. y col. Diabetes Care. (1992) Volume 15 (2)]. En la década de 1990, se descubrió que inyectar GLP-1 en el cerebro de ratas hacía que comieran menos. Un estudio de 20 hombres jóvenes sanos encontró que después de un desayuno abundante, aquellos que recibieron infusiones intravenosas de GLP-1 disfrutaron menos de un almuerzo buffet que aquellos que tomaron un placebo [Flint A, Raben A, Astrup A, Holst JJ. J Clin Invest. 1998 Feb 1;101(3):515-20. doi: 10.1172/JCI990. PMID: 9449682; PMCID: PMC508592].
El primer fármaco GLP-1 fue exenatida (Byetta), aprobado en 2005 para la diabetes tipo 2. En lugar de la hormona humana, su columna vertebral era, improbablemente, un péptido similar en el veneno de un lagarto gigante, el monstruo de Gila. Casi cinco años después, Novo Nordisk lanzó liraglutida (Victoza), basada en el GLP-1 humano. También era un medicamento para la diabetes, pero a finales de 2014, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. lo bendijo para la obesidad.
Los medicamentos realmente no cobraron fuerza hasta hace 2 años, cuando la siguiente versión de Novo Nordisk, la semaglutida, recibió luz verde para el control de peso en los EE. UU. (Se comercializa como Ozempic para la diabetes y Wegovy para la obesidad). A diferencia de sus predecesores, la semaglutida requirió una inyección. sólo semanalmente en lugar de una o dos veces al día. Y en un ensayo fundamental [Flint A, Raben A, Astrup A, Holst JJ. J Clin Invest. 1998 Feb 1;101(3):515-20. doi: 10.1172/JCI990. PMID: 9449682; PMCID: PMC508592], las personas que lo tomaron perdieron una cifra sin precedentes del 15 % de su peso corporal en aproximadamente 16 meses. Muchos de los que toman la droga también describen una disminución del “ruido de la comida”, el deseo implacable y angustioso de seguir comiendo.
Desde entonces, el frenesí no ha hecho más que intensificarse. Según los registros médicos electrónicos, al 1,7% de las personas en los EE. UU. se les ha recetado Wegovy u Ozempic este año. (Los medicamentos GLP-1 también están aprobados en Europa para bajar de peso, pero la disponibilidad varía). El valor de mercado de Novo Nordisk ahora excede el producto interno bruto de Dinamarca, su país de origen. “Cuando miro alrededor de esta sala no puedo evitar preguntarme: ¿Es Ozempic adecuado para mí?” bromeó el comediante Jimmy Kimmel en los Premios de la Academia en marzo, burlándose de las especulaciones sobre qué estrellas de cine consumieron la droga.
Pero entre las bromas y las crecientes ventas acechaba una pregunta vital. ¿Podrían realmente los fármacos GLP-1 salvaguardar la salud de las personas con obesidad? Este año trajo una respuesta: sí.
En agosto, un ensayo de 529 personas con obesidad e insuficiencia cardíaca encontró que después de 1 año, las personas que tomaban semaglutida tenían casi el doble de mejora cardíaca, medida mediante un cuestionario estándar sobre insuficiencia cardíaca, y podían caminar 20 metros más en 6 minutos en comparación con aquellos en el grupo placebo [Kosiborod, M. y col. N Engl J Med 2023; 389:1069-1084 DOI: 10.1056/NEJMoa2306963]. Ese mismo mes, Novo Nordisk anunció que, en un ensayo mucho más amplio de 17.000 personas con exceso de peso y enfermedades cardiovasculares, las personas que tomaban semaglutida tenían un riesgo 20% menor de sufrir ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares fatales o no fatales que aquellos que tomaban placebo; El estudio fue publicado en noviembre en The New England Journal of Medicine [Lincoff, M., y col. N Engl J Med 2023; 389:2221-2232 DOI: 10.1056/NEJMoa2307563]. Los ensayos fueron los primeros en demostrar en gran número que los fármacos GLP-1 producían beneficios significativos para la salud más allá de la pérdida de peso en sí. Mientras tanto, un ensayo que examinó si la semaglutida retrasa la progresión de la enfermedad renal en pacientes con diabetes mostró resultados tan positivos que se detuvo temprano.
El alcance de los fármacos GLP-1 se está ampliando en formas que sus inventores no podrían haber imaginado. Se están realizando ensayos para la adicción a las drogas, después de que personas con obesidad y diabetes describieran menos anhelo por el vino y los cigarrillos durante el tratamiento. Los investigadores teorizan que las drogas se unen a receptores en el cerebro que median el deseo de otros placeres además de la comida. Los ensayos clínicos también están probando medicamentos GLP-1 para tratar las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, basándose en parte en la evidencia de que atacan la inflamación cerebral.
Pero los avances médicos rara vez son sencillos, y el entusiasmo que rodea a los agonistas del GLP-1 está teñido de incertidumbre e incluso de algunos presentimientos. Como prácticamente todos los medicamentos, estos éxitos de taquilla tienen efectos secundarios e incógnitas. Las complicaciones que incluyen náuseas y otros problemas gastrointestinales llevan a algunos a abandonar el tratamiento. En septiembre, los reguladores estadounidenses actualizaron la etiqueta de Ozempic para indicar un riesgo potencial de obstrucción intestinal, y en octubre, un equipo canadiense informó sobre una mayor probabilidad de esa complicación [Sodhi M, Rezaeianzadeh R, Kezouh A, Etminan M. JAMA. 2023;330(18):1795–1797. doi:10.1001/jama.2023.19574], así como de pancreatitis.
A los médicos también les preocupa que las personas que no tienen sobrepeso u obesidad recurran al tratamiento para adelgazar. Un estudio de 2022 [Weghuber. D. y col. N Engl J Med 2022; 387:2245-2257 DOI: 10.1056/NEJMoa2208601] que informó que la semaglutida impulsó una pérdida de peso corporal del 16 % en adolescentes con obesidad fue recibido con esperanza, pero también con angustia, ya que subrayó una pregunta desconcertante: ¿Son los agonistas del GLP-1 medicamentos “para siempre” que las personas deben tomar indefinidamente para preservar el peso? ¿pérdida?
En este momento parece que pueden serlo, aunque el jurado todavía no está deliberando. Los investigadores informaron que 1 año después de que las personas suspendieron la terapia, recuperaron dos tercios del peso corporal perdido [ Wilding, J. Diabetes Obes Metab. 2022 agosto; 24(8): 1553-1564]. Para los investigadores que consideran cada vez más la obesidad como una enfermedad crónica, la necesidad de un tratamiento continuo no es sorprendente. Pero el costo de los medicamentos puede ser prohibitivo, con un precio de etiqueta de más de $1000 al mes, y la perspectiva de su uso durante toda la vida preocupa a muchos.
En este contexto, el siguiente capítulo ya se está desarrollando: terapias que imitan múltiples hormonas y parecen adelgazar aún más. Uno de ellos, la tirzepatida de Eli Lilly & Co., fue aprobado en Estados Unidos en noviembre para bajar de peso después de recibir luz verde el año pasado para la diabetes; un gran ensayo clínico informó que quienes lo tomaron perdieron hasta el 21% de su peso corporal [Jastreboff, A. y col. N Engl J Med 2022; 387:205-216 DOI: 10.1056/NEJMoa2206038].
A medida que continúa la historia del GLP-1, una cosa está clara: estas nuevas terapias están remodelando no sólo cómo se trata la obesidad, sino también cómo se entiende: como una enfermedad crónica con raíces biológicas, no como una simple falta de fuerza de voluntad. Y eso puede tener tanto impacto como cualquier fármaco